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Este trabajo científico se sirve de una disciplina como la transcriptómica para incidir sobre la mutación de un gen que ocasiona el desarrollo de la Deficiencia de Fosfomanomutasa 2
(Prensa Junta Andalucía) Investigadores del Instituto de Investigación Biomédica de Málaga y Plataforma de Nanomedicina (IBIMA Plataforma BIONAND) y de la Universidad de Málaga (UMA) identifican nuevas vías terapéuticas para la enfermedad rara, PMM2-CDG, conocida como Deficiencia de Fosfomanomutasa 2. Se trata de un trastorno congénito de la glicosilación, un grupo de enfermedades hereditarias raras que afectan el proceso de glicosilación, lo que se traduce en una modificación esencial para la función de muchas proteínas en el cuerpo, ya que implica la adición de azúcares a las proteínas, algo que incide de manera directa en la estabilidad y el funcionamiento de muchas proteínas y células de nuestro organismo.
Los síntomas clínicos de esta deficiencia son múltiples, siendo algunos de ellos problemas neurológicos, un crecimiento lento y bajo peso corporal, características faciales distintas o problemas multisistémicos que pueden afectar al hígado, el corazón, el sistema digestivo y a distintos problemas oculares, entre otros.
El desencadenante es la mutación del gen PMM2, que codifica la enzima fosfomanomutasa 2, crucial en la vía de la glicosilación. El diagnóstico puede ser complejo debido, precisamente, a la variabilidad de los síntomas. Una combinación de pruebas genéticas y análisis bioquímicos son cruciales para detectar anomalías en la glicosilación de las proteínas.
En la actualidad, no existe un tratamiento para este tipo de enfermedad rara, centrándose el abordaje clínico en el manejo de los síntomas y la calidad de vida de los pacientes, incluyendo profesionales multidisciplinares de diversos campos como la fisioterapia, la terapia ocupacional, tratamientos dirigidos especialmente a problemas cardiacos o digestivos, y en ocasiones puntuales, en casos de requerirse, intervenciones quirúrgicas.
El equipo de investigadores que forman parte del grupo ‘Bases Moleculares de los Sistemas Biológicos’ (SIBIUMA) de IBIMA Plataforma BIONAND, ha llevado a cabo este estudio, en el que se encuentra el catedrático del departamento de Biología Molecular y Bioquímica de la UMA, adscrito al Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), y coordinador científico de la Unidad de Bioinformática de IBIMA Plataforma BIONAND, Juan Antonio García Ranea, que ha utilizado, junto al resto del equipo, técnicas avanzadas de transcriptómica para la identificación de las vías celulares afectadas que puedan dar lugar a posibles vías terapéuticas en este tipo de enfermedad rara.
La transcriptómica es una disciplina vinculada directamente con la medicina de precisión o personalizada, que facilita un enfoque individualizado al paciente, permitiendo mejores resultados tanto en el diagnóstico de una enfermedad, como en su tratamiento. Además, va a permitir establecer objetivos terapéuticos individualizados que dan lugar a la selección de fármacos y sus dosis con mayores probabilidades de éxito, permitiendo una mayor tasa de éxito en el seguimiento de la respuesta a ese tratamiento, para prevenir, además, posibles reacciones adversas o su efectividad.
El hecho de tratarse de una enfermedad multisistémica de gravedad variable ha hecho complejo su comprensión de su patofisiología molecular, haciéndola limitada y sin tratamientos efectivos. En este sentido, Juan Antonio Ranea ha afirmado que en este estudio “se han combinado análisis de transcriptomas de fibroblastos derivados de pacientes, detectando defectos en la proliferación celular, el ciclo celular, la composición de la matriz y la migración celulares, así como un posible papel de la respuesta inflamatoria en la patofiosiología de la enfermedad”.
Este hecho, pone un punto de partida para que el equipo “pueda continuar identificando las vías para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas”. El coordinador científico de la Unidad de Bioinformática del Instituto ha asegurado que “el trabajo que hemos desarrollado demuestra que el tratamiento con una chaperona farmacológica podría revertir la expresión diferencial de algunos genes, abriendo la vía a posibles terapias”. Las chaperonas farmacológicas son moléculas pequeñas capaces de unirse a proteínas que, como consecuencia de una alteración genética, son incapaces de plegarse de manera adecuada, ayudándoles a que adopten su plegamiento correcto y, de este modo, recuperar su funcionamiento óptimo.
El estudio, publicado en la revista ‘BBA – Molecular Basis of Disease’, también destaca el potencial de la chaperona farmacológica, que mostró eficacia en la corrección de la expresión génica anómala en los fibroblastos de los pacientes. Este hallazgo es un paso crucial hacia el desarrollo de tratamientos más efectivos para esta enfermedad debilitante.
Por su parte, Miguel Ángel Medina, que además de ser investigador responsable de este grupo del Instituto, también es actualmente el coordinador del área científica IBIMA-Rare, dedicado a la investigación biomédica de las enfermedades raras, ha añadido que “nuestros resultados no solamente amplían el conocimiento de este tipo de enfermedad, sino que pone en un lugar relevante dentro de la investigación biomédica la aplicación de enfoques de biología de sistemas y análisis transcriptómicos, al permitir identificar motivos celulares clave que afectan la deficiencia de este gen, proporcionando nuevas dianas terapéuticas para seguir trabajando en futuros estudios dentro de esta línea de investigación”.
Además, como coordinador de esta área científica del Instituto se ha mostrado “satisfecho de que cada vez más se esté generando una mayor producción científica en el Instituto que permita a los profesionales disponer de un mayor número de recursos para el abordaje de las enfermedades raras”. Esta área científica, de carácter transversal, aglutina grupos del resto de especialidades científicas de IBIMA Plataforma BIONAND en un claro esfuerzo de aunar conocimientos, sinergias y explotar las distintas vías de colaboración entre profesionales y sus recursos disponibles.
En este estudio, además de la colaboración bioinformática de los profesionales de IBIMA Plataforma BIONAND y de la unidad CIBERER de la Universidad de Málaga, también han participado científicos de otras unidades CIBERER de la Universidad Autónoma de Madrid, del Instituto de Investigación Sanitaria IdiPAZ de Madrid y el Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona.
Referencia:
Gallego D, Serrano M, Cordoba-Caballero J, Gámez A, Seoane P, Perkins JR, Ranea JAG, Pérez B. Transcriptomic analysis identifies dysregulated pathways and therapeutic targets in PMM2-CDG. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2024 Jun;1870(5):167163. doi: 10.1016/j.bbadis.2024.167163. Epub 2024 Apr 8. PMID: 38599261.
